肺癌是我国最常见的肺原发性恶性肿瘤，目前对于肺癌的诊断主要依靠病理学和影像学检查，早期确诊率并不高。

　　一、概念

　　肿瘤标志物(Tumor Marker TM)是指在恶性肿瘤在发生和增殖的过程中，由肿瘤细胞所产生的或者由宿主对肿瘤细胞反应而产生的，进入到体液或组织中的物质。它是一种能反映肿瘤存在和生长的物质，可以在肿瘤患者血液或者体液中检测到的标志物，包括蛋白质、激素、酶类(同工酶)、多胺等多种类型。

　　理想的肿瘤标志物应该具备的特征应该有以下几点：1.灵敏度高;2.特异性高;3.有器官特异性;4.与肿瘤的分期有关;5.与预后有关;6.可以监测肿瘤的复发。然而，我们目前所知道的肿瘤标志物中，绝大多数不但存在于恶性肿瘤中，而且也存在于良性肿瘤、胚胎组织，甚至于正常组织中，这些肿瘤标志物并非恶性肿瘤的特异性产物，只是在恶性肿瘤患者中表达明显增多。但是，只要我们能够正确合理的使用这些肿瘤标志物，仍有很大的临床价值，其关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。

　　二、目前常用肺癌血清肿瘤标志物有以下几个：

　　1.癌胚抗原 (CEA)是在胚胎期进行表达的，正常成年人血清中含量很少超过10μg /L，而伴随肿瘤的发生CEA又会重新表达，是最早用于肺癌诊断的肿瘤标志物之一。CEA是目前肺癌诊治中最常用的标志物，其升高程度与癌细胞数量直接相关，17%-80%肺癌患者CEA高于正常值，CEA升高程度与肺癌的广泛程度亦有关，CEA水平的动态变化，能反应患者的治疗效果。CEA对肺癌的诊断阳性率为40-50%，特别在肺腺癌中，阳性率及特异性均较高，CEA对肺腺癌诊断价值较高，应为#。

　　2. 神经元烯醇化酶(NSE)是糖酵解通路上的一种酶，存在于细胞质内，在细胞被破坏时释放出来，它可以反映细胞的更新和凋亡。小细胞肺癌是一种神经内分泌性质的肿瘤，它能够分泌NSE，因此，血清NSE的测定可以对小细胞肺癌的诊断提供信息。而且，小细胞肺癌血清NSE水平有随肺癌分期升高而增高的趋势，NSE水平较低的患者预后相对较好。近年一些研究显示NSE不仅在SCLC中明显升高，在一些NSCLC中也有明显升高，NSE在NSCLC异常表达的原理目前尚不清楚。目前的研究显示，NSE在肺癌组织和血清中的含量依次为小细胞癌>大细胞癌>鳞癌腺癌，NSE浓度水平的高低有助于肺癌组织分型的初步诊断。

　　3.细胞角蛋白19片段(CYFRA 21- 1)主要存在于肺组织，尤其是肺肿瘤上皮细胞质中，被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中。CYFRA 21- 1血清水平与肿瘤的大小、分期有关，可用于手术及化疗疗效的监测。血清中CYFRA21-1含量的变化对非小细胞肺癌的诊断、疗效、监测和预后观察有一定价值，尤其对鳞癌更为突出，但是对小细胞肺癌阳性检出率并不高。因此，CYFRA21-1有助于临床医生初步判断那些缺少病理学资料的肺癌患者的组织学类型。

　　4.鳞癌相关抗原(SCCAg) 是由鳞癌细胞产生并分泌的一种异常蛋白质抗原，常出现于临床进展期，正常鳞状细胞内该成分并不释放到血液中，仅在鳞癌患者其血清值明显增高。SCCAg含量的增多主要取决于肿瘤细胞的内在特性，其次为肿瘤组织的大小。CEA诊断肺癌的敏感性高于SCCA g，但SCCAg对鳞癌诊断的特异性要明显高于CEA。吸烟者CEA水平明显高于非吸烟者，但吸烟的习惯并不影响血清SCCA g水平。

　　5.血清铁蛋白(SF ) 遍布于人体各个器官，是一种以无机铁化合物为辅基的大分子糖蛋白，是人体中是除血红蛋白外含铁量最丰富的蛋白质，在铁的代谢方面起着重要的作用。体内所有的细胞均能合成并含有铁蛋白，但主要分布于肝、脾、骨髓等处，并以肝实质细胞含量最多。许多致癌理化因子可直接或间接干扰动物和人体铁代谢，并合成和分泌SF使铁排出减少，积蓄增加，血清SF的浓度增高，故SF是肿瘤的血清标志物之一，其应用逐渐受到重视。肺癌患者中血清铁蛋白明显升高，然而，随着疾病的转归，血清铁蛋白还可以逐渐恢复到正常水平，它与肺癌的严重程度呈正相关。SF虽然不是肺癌的特异诊断指标，但对肺癌的诊断敏感性很高，临床上结合其它辅助检查，对肺癌的诊断有很高的价值。

　　6.甲胎蛋白受体(AFPR ) AFP是胎儿时期产生的一种糖蛋白，与其特异性受体结合，在促进生长、免疫调节、信号转导和抗氧化等方面发挥重要的作用。AFPR有游离和结合2种形式，肺癌患者肿瘤组织中AFPR明显增高，有研究显示：AFPR在腺癌及腺鳞癌中的阳性率要显著高于非腺癌。腺癌中AFPR的表达与p53呈负相关，与患者的年龄、性别，肿瘤的分期、有无淋巴结转移均无明显关系，仅与肿瘤的病理类型有一定关系。

　　7.CA 242　是一种新的粘蛋白相关标志物，是一类唾液酸化的新型粘蛋白类糖类肿瘤抗原，往往在呼吸道上皮肿瘤转移时才会表达出来，是可用于血清学诊断的TM。研究发现，肺非鳞癌患者(腺癌和大细胞癌)血清CA242水平显著高于鳞癌患者，CA242浓度与疾病状态有关，发生远处转移者的CA242浓度高于未转移者，且Ⅰ-Ⅳ期CA242浓度逐渐增加。而且，CA242的分布还随化疗的临床表现而不同，对化疗无反应、病情未控者的CA242浓度显著高于对化疗有反应的患者。从整体角度看，CA242敏感性较低，对NSCLC的诊断意义不大，但其浓度与NSCLC分期密切相关，且能预测化疗反应。

　　8.血管内皮生长因子(VEGF)是PDGF家族的成员，序列高度保守，人体细胞分泌4种VEGF多肽，选择性作用于血管内皮细胞膜上的两种Ⅲ型酪氨酸激酶受体，能高效、特异地促进血管内皮细胞有丝分裂。VEGF是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性#的血管生长因子。缺氧可刺激肿瘤细胞分泌VEGF，微血管分布水平亦与VEGF的表达量相关。现已证实，在肺癌组织中有VEGF及其受体的表达，且与肿瘤血管计数有关，VEGF可作为肺癌转移的临床监测指标。肺癌组织和血液中均有VEGF水平的升高，血液中VEGF水平也可作为判定肿瘤分期、预后的标志物。

　　三、近年来肺癌肿瘤标志物研究讲展

　　1.DR 70 DR 70是1970年由美国的Donald Roundss医生在正常细胞培养物恶性变过程中发现的一种新物质，之后在肿瘤患者血液中也发现了该物质，为纪念Donald Roundss医生这一发现而将其命名为DR 70。DR 70可检测肺癌、肝癌、乳腺癌等13种常见癌症。DR 70对肺癌检测的敏感性和特异性的结果差异较大，可能与不同的肺癌病理类型有关。

　　2.组织多肽特异性抗原(TPS)是细胞角蛋白18片段上的M3抗原决定簇，广泛分布于机体正常组织细胞中，但含量极低，上皮来源的恶性肿瘤和转移瘤则会高度表达。TPS在细胞分裂的S-G2期之间合成，在减数分裂后释放到细胞外进入血液，故当细胞分裂时，其血清浓度升高。因此，TPS是一种反映肿瘤细胞分裂增殖活性的新型特异标志物，与肿瘤负荷无关。与其他肺癌相关肿瘤标志物相比TPS检出阳性率#，更能反映肿瘤细胞的生物学活性，可为肺癌的早期诊断、分期、分型、预告复发和转移、评价预后及疗效观察等提供有利依据。

　　3.转化生长因子β1(TGF-β1)是一种具有多功能的多肽类细胞因子，机体几乎所有正常及癌变细胞或组织都能合成和释放TGF-β1并表达相应受体。TGF-β1有促进细胞增殖、转化和分化，促进血管生成，刺激细胞外基质增值，抑制免疫细胞等作用，广泛参与体内各种生理病理过程，与炎症、创伤、器官纤维化等多种疾病密切相关。TGF-β1通过其信号传导通路发挥生物学效应。研究显示：肺癌患者血清TGF-β1水平随TNM分期进展而提高，与肺癌病理类型无关。

　　4.多效蛋白(PTN)属肝素结合生长因子，可影响肿瘤细胞的增殖、血供和转移，现已证实，PTN不仅在胚胎发育期参与神经组织分化和增生，还具有诱导细胞迁移，促进细胞有丝分裂、血管生成、神经系统及骨发育等功能。资料显示，PTN在健康者体内可微量存在，在肺部良性病变、NSCLC及SCLC的血清中PTN浓度均呈梯度上升，但在SCLC的血清中升高更明显(可达对照组的近10倍)，因此，PTN不仅可以作为早期诊断SCLC的方法，而且当PTN浓度达正常值上限的5倍时，可以考虑肺部占位为SCLC。

　　5.胃泌素释放肽前体片段(proGRP)是正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌组织存在的激素，由具有促胃泌素释放作用的由27个氨基酸构成的生物活性肽。人SCLC细胞中存在高水平GRP，在多个SCLC细胞株中可检测到GRP的mRNA，而人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株中为阴性。许多SCLC细胞株和肿瘤组织可以分泌GRP，而且富含GRP受体，低水平GRP即可刺激SCLC细胞DNA合成，是SCLC的自主生长因子。故proGRP有可能作为一种诊断SCLC的肿瘤标志物，而且其敏感性和特异性均高于NSE，是一种新的SCLC肿瘤标志物。

　　6.异质性细胞核核糖蛋白A2/B1(hnRNPA2/B1)　hnRNP是一种存在于细胞核中的RNA结合蛋白，是由30多个蛋白质小分子构成的复合体，而hnRNPA2/B1是hnRNP的核心组成部分。在近年的研究中, hnRNPA2/B1作为一种新型肿瘤相关抗原已逐渐引起人们的重视，可作为分子生物学指标对肺癌进行诊断。资料显示，在肺泡灌洗液中，hnRNPA2/B1的阳性检出率明显高于CEA、NSE、CYFRA21-1和SCCAg四项肿瘤标志物的联合检测。

　　四、展望

　　理想的肿瘤标志物应具有敏感性高、特异性好、半衰期短、准确性高等特点。尽管现在有许多肿瘤标志物不断被发现、研究和应用，但由于肺癌组织病理的多样性、同种病理肿瘤细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性，目前还没有找到一种敏感性和特异性均很高的肿瘤标志物。因此，单项指标的检测仍有一定局限性。因此多数学者倾向于联合检测多项TM，以提高肺癌诊断率。